13 ژوئیه 2023 - بر اساس نتایج ارائه شده در آخرین کنفرانس انجمن کودکان فرانسه، ستملانوتید می تواند منجر به کاهش وزن قابل توجهی شود که حداقل 3 سال ماندگار است. این درمان برای بزرگسالان و کودکان به طور یکسان مؤثر است.

ستملانوتید که با نام ایمکیوری (imcivree) فروخته می‌شود، دارویی است که با تاثیر مستقیم روی مرکز کنترل اشتها در مغزــ هیپوتالاموس‌ــ اشتها را کاهش می‌دهد، این دارو در سال 2021 تایید و در دسترس قرار گرفت.

ستملانوتید نقطه اوج دو دهه تحقیق است که شامل شناسایی ژن های دخیل در چاقی زودرس و شناسایی گیرنده ی ملانوکورتین 4 است.

ستملانوتید که در حال حاضر محدود به استفاده در درمان چاقی مرتبط با کمبود دو اللیPOMC/PCSK1  یا LEPR است، برای سایر جهش‌های مسئول چاقی شدید در حال آزمایش است و محققان امیدوارند که به زودی برای استفاده ی تعداد بیشتری از بیماران تایید شود.

کمتر از 1 درصد از بیمارانی که از چاقی شدید رنج می برند، اشکال تک ژنی چاقی دارند. در سال های اخیر، امید به درمان هدفمند برای بیماران مبتلا به این اشکال تک ژنی، به واقعیت تبدیل شده است.

اگرچه تنها تعداد کمی از بیماران در حال حاضر معیارهای درمان با ستملانوتید را دارند(یعنی آنهایی که چاقی مرتبط باکمبود آنزیم دو اللی POMC/PCSK1 یا LEPR دارند و بیماران مبتلا به سندرم باردت بیدل)، امیدی واقعی وجود دارد که بیماران مبتلا به سایر اشکال چاقی شدید می توانند از این محصول بهره مند شوند، از جمله آنهایی که دارای واریانت های تک آللی هتروزیگوت (نه فقط هموزیگوت) هستند که بیش از 10 درصد از بیماران مبتلا به چاقی زودرس شدید را تشکیل می دهند.

بازیابی سیگنال های سیری

دکتر بئاتریس دوبرن، متخصص اطفال در بیمارستان تروسو پاریس و عضو تیم تحقیقاتی پزشکی فرانسه(INSERM) /  دانشگاه سوربن در زمینه تغذیه و چاقی، گفت: ستملانوتید یک آگونیست گیرنده ملانوکورتین 4 است. نحوه عملکرد آن مبتنی بر فعال شدن مسیر سیگنال دهی لپتین-ملانوکورتین در هیپوتالاموس است که گرسنگی، سیری، مصرف انرژی و بنابراین وزن بدن را تنظیم می کند. واریانت های ژنتیکی نادر در مسیر لپتین-ملانوکورتین با پلی فاژی و چاقی زودرس شدید همراه هستند. اعتقاد بر این است که بیش از 60 ژن درگیر در مسیر لپتین-ملانوکورتین در حال حاضر با چاقی مرتبط هستند.

در جولای 2021، آژانس دارویی اروپا ستملانوتید را برای استفاده روزانه از طریق تزریق زیر جلدی تأیید کرد.

کاهش وزن حفظ شد

در مطالعات فاز 3، ستملانوتید (آگونیست گیرنده ملانوکورتین 4) اثربخشی خود را در کاهش وزن و کاهش گرسنگی بیماران مبتلا به چاقی ناشی از فقدان POMC/PCSK1 یاLEPR ، نشان داد.

بیست و چهاربیمار 6 ساله و بالاتر پس از 1 سال درمان، پاسخ قابل توجهی به ستملانوتید نشان دادند و در مرحله ی بعدی مطالعه قرار گرفتند. "پاسخ قابل توجه" به عنوان کاهش وزن بدن ≥10٪ پس از 52 هفته برای بیماران 18 سال و بالاتر یا کاهش در نمره ی شاخص توده بدنی z، مساوی یا بیشتر از 0.3 پس از 52 هفته برای بیماران کمتر از 18 سال، تعریف شد.

در بین همه بیماران، میانگین تغییرات (انحراف استاندارد) درشاخص توده ی بدنی  به ترتیب پس از 12، 24 و 36 ماه درمان عبارت بود از: 24.8- درصد(8.2 درصد 24 نفر)، 21-درصد(13 درصد 23 نفر)، 24-درصد(17.9 درصد 15 نفر).

برای بیماران بالای 18 سال (11 نفر)، میانگین تغییرات (انحراف استاندارد) در وزن به ترتیب پس از 12، 24، و 36 ماه درمان عبارت بود از : 25.1- درصد(7.7 درصد 11 نفر)، 22.9- درصد(12.5درصد 11 نفر)، 24.4 –درصد(13.2درصد 8 نفر).

برای کودکان و نوجوانان(بیماران کمتر از 18 سال، 13 نفر)، میانگین کاهش (انحراف استاندارد) نمره ی شاخص توده بدنی z، پس از 12ماه  درمان 1.31-(0.66، 13 نفر)، پس از 24 ماه درمان 1.10-(0.79 ، یازده نفر) و پس از 36 ماه درمان 1.01-(1.22 ، 4 نفر) بود.

برای بیماران کمتر از 18 سال، میانگین تغییر در BMI z-score پس از سه سال استفاده از ستملانوتید 1.01-SD بود(انحراف استاندارد، 1.22، 4 نفر) بود.میانگینz-score BMI ، پس از 3 سال درمان با ستملانوتید 2.42+ SD (انحراف استاندارد 1.22 ، 4 نفر)بود.

در مجموع، بیمارانی که پس از 1 سال به کاهش وزن حداقل 10% یا میانگین تغییر در نمره ی شاخص توده بدنی z، مساوی یا بیش از 0.3 دست یافتند، مزایای طولانی مدت و از نظر بالینی قابل توجهی را پس از 3 سال تجربه کردند. این یافته از استفاده طولانی مدت ستملانوتید برای این گروه پشتیبانی می کند.

دکتر دوبرن گفت: نگرانی ما این بود که اثربخشی ستملانوتید به مرور زمان کاهش یابد، اما پس از 3 سال، این اتفاق نیفتاد و امیدواریم که این اثربخشی پایدار باشد. دو بیمار اول که این دارو را در سال 2016 مصرف کردند، کاهش اثربخشی دارو را تجربه نکردند که بیشتر دلگرم کننده است.

در مطالعه ی ارائه شده در کنفرانس اطفال 2023، مشخصات ایمنی ستملانوتید اطمینان بخش بود و با مطالعات قبلی مطابقت داشت. عوارض جانبی گزارش شده در ≥15٪ از بیماران شامل واکنش های محل تزریق، هیپرپیگمانتاسیون پوست، تهوع، اسهال، اختلالات خلقی، درد شکمی، استفراغ، گاستروانتریت و نعوظ خود به خود بود.

علاوه بر فقدان گروه کنترل، دکتر دوبرن یک محدودیت دیگر این مطالعه را تایید کرد: تنها بیمارانی که در مراحل اولیه به درمان با ستملانوتید پاسخ دادند (85.7٪) وارد مطالعه شدند.

خلاصه

دکتر دوبرن پیامدهای بالینی را به این صورت خلاصه کرد: پزشکان باید احتمال دخالت ژنتیک را در بیماران مبتلا به چاقی زودرس، که قبل از 5 سالگی بروز می کند، در نظر بگیرند. برای تایید و نظر متخصصان، می توان این دسته از بیماران را به کلینیک های تخصصی چاقی ارجاع کرد. علاوه بر این، تیم تحقیقاتی INSERM NutriOmics، به سرپرستی پروفسور Karine Clément، از دانشگاه سوربن، به همراه پروفسور Christine Poitou، یک ابزار تشخیصی به نام ObsGen را برای پزشکانی که با بیمارانی با علل بالقوه ژنتیکی چاقی مواجه هستند، توسعه داده اند. ما می‌توانیم به هر سؤالی که در مورد احتمال ابتلای یک بیمار خاص به شکل ژنتیکی چاقی دارند، پاسخ دهیم و برای گام‌های بعدی آن‌ها را راهنمایی کنیم. درمان زودهنگام بیماران مبتلا به چاقی ژنتیکی به جلوگیری از وخیم تر شدن وضعیت آنها در دوران نوجوانی کمک می‌کند، از عوارض مرتبط جلوگیری می‌کند و می‌تواند باعث کاهش چاقی شود. این یک مسئله بزرگ است زیرا این افراد، انگ و رنج بسیار زیادی را تجربه می کنند. در حال حاضر یک کارآزمایی بالینی با ستملانوتید بر روی کودکان بالای 2 سال در حال انجام است.

چاقی هیپوتالاموسی

در طول کنفرانس اطفال، سخنران دیگری نتایج فاز دوم یک مطالعه ی دیگر را ارائه کرد که اثربخشی و تحمل ستملانوتید را به عنوان یک درمان جدید برای چاقی هیپوتالاموسی ارزیابی کرده بود. ضایعات در هیپوتالاموس می تواند سیگنالینگ مسیر گیرنده ملانوکورتین 4 را تغییر دهند و در نتیجه منجر به چاقی هیپوتالاموسی شوند. در این مطالعه از هجده بیمار 6 تا 40 ساله با شاخص توده ی بدنیمساوی یا بیش از نود و پنجمینصدک (برای بیماران 6 تا 18 سال) یا ≥ 35 کیلوگرم بر متر مربع (برای بزرگسالان بالای 18 سال) و چاقی هیپوتالاموسی (کرانیوفارنژیوم یا سایر تومورهای خوش خیم مغز، برداشتن جراحی، و/یا شیمی درمانی) ثبت نام شد.

بخش قابل توجهی از بیماران به کاهش ≥5٪ از BMIخود (16 نفر، 88.9٪، CI 90٪، 69٪ تا 89٪، P <.0001)، و 72.2٪ به کاهش ≥ 10٪ تا هفته ی 16ام دست یافتند. میانگین تغییر در شاخص توده ی بدنی 14.9-درصد(9.6 درصد، 17 نفر) بود.

این نتایج اولیه ممکن است مطالعات بیشتر با ستملانوتید را در درمان چاقی هیپوتالاموسی توجیه کند.

منبع:

https://www.medscape.com/viewarticle/994330?src=